Ultima di cinque fratelli, Natalia Levi nasce a Palermo nel 1916 da Giuseppe Levi (1872-1965) e da Lidia Tanzi (1878-1957). Il padre, ebreo triestino, è professore di anatomia comparata; sua madre, milanese, è di famiglia socialista. Natalia trascorre l’infanzia e l’adolescenza a Torino; compie gli studi classici e frequenta la Facoltà di Lettere senza giungere alla laurea.
Esordisce nel 1933 col racconto I bambini, apparso su «Solaria». Nel 1938 sposa Leone Ginzburg, studioso di letteratura russa, cospiratore antifascista e fondatore, con Giulio Einaudi, della casa editrice omonima. È di questi anni l’amicizia con Cesare Pavese. Nascono i primi due figli, Carlo e Andrea. Allo scoppio della guerra segue suo marito internato a Pizzoli, in Abruzzo. Nel 1942 pubblica il romanzo La strada che va in città, firmandolo Alessandra Tornimparte a causa delle leggi razziali; Alessandra è anche il nome della terza figlia, nata nel ‘43. Dopo l’armistizio si trasferisce a Roma, dove Leone subisce l’arresto e poi la morte in seguito alle torture (5 febbraio 1944) nel braccio tedesco di Regina Coeli. In seguito alla liberazione di Roma, Natalia assume il cognome Ginzburg e lavora presso la casa editrice Einaudi, prima a Roma e poi a Torino. Suoi amici e colleghi sono Calvino, Pavese, Vittorini, Felice Balbo. Nel 1950 sposa l’anglista Gabriele Baldini (1919-1969). Pubblica i racconti lunghi È stato così (1947) e Valentino (1957, premio Viareggio) e i romanzi Tutti i nostri ieri (1952) e Le voci della sera (1961). Dopo una parentesi londinese (1959-61) si stabilisce a Roma. Escono la raccolta di saggi e memorie Le piccole virtù (1962) e Lessico famigliare (1963). Nel 1964 partecipa nel ruolo di Maria di Betania al film Il Vangelo secondo Matteo di Pasolini e raccoglie la sua opera narrativa, eccetto il Lessico, nel volume Cinque romanzi brevi. L’amicizia con l’attrice Adriana Asti la porta a scrivere per il teatro: Ti ho sposato per allegria (1965) è la prima di undici commedie ora riunite nel volume Tutto il teatro (2005, a cura di D. Scarpa).
Dalla collaborazione con i quotidiani («La Stampa», il «Corriere della Sera», «l’Unità») nascono le raccolte saggistiche Mai devi domandarmi (1970), Vita immaginaria (1974) e Non possiamo saperlo (2001, postuma). Nel 1973 pubblica (da Mondadori, in seguito a una lite con Einaudi) il romanzo Caro Michele, dal quale Monicelli trae nel ’76 l’omonimo film. Torna nel 1977 presso Einaudi, pubblicando il dittico narrativo Famiglia e, nell’83, La famiglia Manzoni. L’ultimo romanzo, La città e la casa, è del 1984. Nel 1983 era stata eletta al Parlamento come indipendente nelle liste del Pci. Nel 1990 esce il pamphlet Serena Cruz o la vera giustizia. Muore a Roma nel 1991.
Una edizione parziale delle sue Opere è stata pubblicata in due volumi dei «Meridiani» Mondadori (1986-87), a cura della stessa Ginzburg e con un saggio introduttivo di C. Garboli.